Bệnh Alzheimer (AD), là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến nhất trên toàn cầu, không chỉ đe dọa nghiêm trọng chất lượng cuộc sống của người cao tuổi mà còn mang lại gánh nặng nặng nề cho gia đình và xã hội. Khi xã hội đang gia tăng tình trạng lão hóa, tỷ lệ mắc AD ngày càng tăng theo từng năm, tuy nhiên, hiện tại các phương pháp điều trị AD vẫn còn hạn chế, không thể đáp ứng nhu cầu lâm sàng.
Trong bối cảnh này, các nhà khoa học đang nỗ lực khám phá cơ chế phát bệnh của AD nhằm tìm ra các chiến lược phòng ngừa và điều trị hiệu quả. Gần đây, một báo cáo trường hợp được công bố trên tạp chí “Nature Medicine” đã chỉ ra một yếu tố then chốt – protein tau. Mục tiêu của nghiên cứu này là điều tra mối quan hệ tiềm ẩn giữa bệnh lý protein tau và sự bảo vệ về nhận thức trong AD, thông qua việc phân tích một trường hợp hiếm hoi mang đột biến gene gây bệnh nhưng vẫn chưa phát bệnh ở tuổi 70, nhằm khám phá xem bệnh lý tau bị hạn chế có phải là yếu tố then chốt cho sự bảo vệ nhận thức hay không.
Các phương pháp và quá trình nghiên cứu
**1.**
Lựa chọn trường hợp và điều tra bối cảnh
Đối tượng nghiên cứu là một cá nhân nam mang đột biến sớm Alzheimer 2 (PSEN2) p.Asn141Ile (một điểm đột biến đã biết trên gene PSEN2 liên quan đến tăng nguy cơ mắc AD). Thông thường, đột biến này liên quan chặt chẽ đến AD di truyền kiểu trội, thường dẫn đến việc bệnh nhân phát bệnh trước 50 tuổi. Tuy nhiên, đối tượng nghiên cứu vẫn duy trì khả năng nhận thức hoàn toàn bình thường ở tuổi 71 và không mang bất kỳ gene đã biết nào có khả năng bảo vệ trước AD.
Các nhà nghiên cứu đã tiến hành điều tra chi tiết về gia đình của trường hợp này và phát hiện rằng mẹ của đối tượng và 11 trong số 13 anh chị em của ông cũng là những người mang đột biến PSEN2 p.Asn141Ile, và
hầu hết đều phát bệnh ở khoảng 50 tuổi, người mắc bệnh muộn nhất cũng đã 58 tuổi. Nhưng đối tượng nghiên cứu cho đến tuổi 71 (2021), vẫn không có bất kỳ triệu chứng nhận thức hay dấu hiệu lâm sàng của AD nào.
**2.**
Đánh giá nhận thức và theo dõi
Đối tượng nghiên cứu đã tham gia nghiên cứu mạng lưới Alzheimer di truyền kiểu trội khi 61 tuổi, một dự án nghiên cứu lớn về AD di truyền kiểu trội. Trong những năm theo dõi sau đó, các nhà nghiên cứu đã thực hiện các đánh giá định kỳ về khả năng nhận thức, khả năng sinh hoạt hàng ngày của ông. Kết quả cho thấy, các bài kiểm tra nhận thức của đối tượng luôn ở mức bình thường, chỉ từ năm 2017, xuất hiện đôi khi tình trạng rung tay phải, nhưng các kết quả đánh giá bệnh Parkinson vẫn ở trong giới hạn bình thường.
**3.**
Phân tích hình ảnh và dấu hiệu sinh học
Để tìm hiểu sâu hơn về những thay đổi bệnh lý não của đối tượng nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nhiều kỹ thuật hình ảnh. Kiểm tra PiBPET (một kỹ thuật hình ảnh thần kinh dành cho chẩn đoán và nghiên cứu AD) cho thấy có sự tích tụ Aβ đáng kể trong não của đối tượng (sự tích tụ Aβ là một trong những đặc điểm bệnh lý sớm của AD), phù hợp với biểu hiện điển hình của những người mang đột biến PSEN2 p.Asn141Ile. Tuy nhiên, kiểm tra AV1451PET cho thấy,
sự tích tụ protein tau trong não của đối tượng chủ yếu được giới hạn ở vùng chẩm, không lan rộng đến các vùng nhận thức khác.
Hơn nữa, kết quả kiểm tra FDGPET cho thấy tình trạng trao đổi chất trong não của đối tượng cũng giảm sút ở mức cục bộ, đặc biệt ở vùng chẩm nơi có sự tích tụ protein tau, điều này khác với biểu hiện điển hình của sự tích tụ tau tồn tại ở nhiều vùng nhận thức trong não của bệnh nhân AD.
Nghiên cứu cũng đã thu thập dịch não tủy của đối tượng để phân tích dấu hiệu sinh học. Kết quả cho thấy, mức độ các dấu hiệu sinh học Aβ42:40 tương đương với các cá nhân mang đột biến khác; mức độ protein tau phosphoryl hóa nằm giữa nhóm mang đột biến và không mang đột biến.
**4.**
Phân tích gene, proteomics và metabolomics
Các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích chi tiết gene của đối tượng, phát hiện ngoài đột biến PSEN2 p.Asn141Ile, loại gene APOE là đồng hợp tử APOE3, không mang các đột biến bảo vệ đã biết.
Để khám phá thêm các cơ chế bảo vệ tiềm năng, các nhà nghiên cứu cũng tiến hành phân tích proteomics và metabolomics. Kết quả cho thấy trong số khoảng 300 protein có độ phong phú cao, có sự tập trung của các con đường liên quan đến gấp protein, bao gồm nhiều thành viên của gia đình protein sốc nhiệt. Phân tích tổng hợp cho thấy ba con đường liên quan đến tổng hợp protein, chống lão hóa và chống oxy hóa có sự khác biệt rõ rệt.
Ý nghĩa thực tiễn của những phát hiện nghiên cứu
**1.**
Phát hiện trường hợp hiếm
Phát hiện nổi bật nhất của nghiên cứu này là trường hợp hiếm mang đột biến gene gây bệnh nhưng vẫn chưa phát bệnh ở tuổi 70. Phát hiện này
thách thức quan điểm truyền thống về cơ chế phát bệnh của AD, gợi ý có thể tồn tại các cơ chế bảo vệ nhận thức chưa được phát hiện.
**2.** Hạn chế bệnh lý tau và sự bảo vệ nhận thức
Kết quả từ hình ảnh và phân tích cho thấy, bệnh lý Aβ của đối tượng nghiên cứu phù hợp với các cá nhân mang đột biến PSEN2 p.Asn141Ile khác, nhưng sự tích tụ bệnh lý tau bị giới hạn ở vùng chẩm và không lan rộng. Phát hiện này gợi ý rằng sự hạn chế bệnh lý tau có thể là yếu tố then chốt trong sự bảo vệ nhận thức.
**3.**
Vai trò tiềm ẩn của các cơ chế bảo vệ tế bào như protein sốc nhiệt
Phân tích proteomics và metabolomics cho thấy, đối tượng nghiên cứu thể hiện sự khác biệt trong các con đường liên quan đến gấp protein, chống lão hóa và chống oxy hóa. Đặc biệt, sự phong phú của các thành viên gia đình protein sốc nhiệt,
tiết lộ rằng những cơ chế bảo vệ tế bào này có thể đóng góp quan trọng trong sự bảo vệ nhận thức.
**4.**
Yếu tố môi trường và sự khác biệt cá nhân
Sự trải nghiệm đặc biệt của đối tượng nghiên cứu – làm việc trong môi trường nhiệt độ cao lâu dài và sử dụng nước lạnh để tắm, cũng có thể cung cấp một lời giải thích khả dĩ về sự bảo vệ nhận thức. Yếu tố môi trường này có thể liên quan đến sức chịu đựng và sự kích hoạt các cơ chế bảo vệ tế bào của ông.
Triển vọng tương lai
Nghiên cứu này đã mở ra một góc nhìn mới về mối quan hệ giữa bệnh lý tau và sự bảo vệ nhận thức, đồng thời mang lại hy vọng mới cho việc phòng ngừa và điều trị AD. Mặc dù hiện tại chỉ là một trường hợp cá biệt, nhưng giá trị khoa học đứng sau nó không thể bị bỏ qua. Trong tương lai, chúng ta kỳ vọng nhiều nghiên cứu hơn có thể xác thực và hoàn thiện phát hiện này, biến việc hạn chế sự lan rộng của bệnh lý tau thành một chiến lược mới cho can thiệp và điều trị sớm AD. Đồng thời, việc nghiên cứu sâu hơn về các cơ chế bảo vệ tế bào như protein sốc nhiệt cũng có thể mở ra cánh cửa điều trị mới cho chúng ta.
Quan trọng hơn, nghiên cứu này nhắc nhở chúng ta rằng, cuộc sống của mỗi người đều là độc nhất. Ngay cả khi phải đối mặt với những rủi ro di truyền tương tự, cũng có thể xuất hiện những số phận khác nhau do nhiều yếu tố chưa biết. Đây không chỉ là bài học cho nghiên cứu khoa học, mà còn là sự tôn trọng sâu sắc đối với sự đa dạng và sự phức tạp của sinh học. Chúng tôi tin rằng, với sự tiến bộ không ngừng của khoa học công nghệ, nhân loại cuối cùng sẽ chiến thắng bệnh Alzheimer, cho phép mỗi người cao tuổi có cuộc sống về hưu khỏe mạnh và có phẩm giá.
Tài liệu tham khảo: Llibre-Guerra, J.J., Fernandez, M.V., Joseph-Mathurin, N, et al. Phân tích dọc một cá thể mang đột biến bệnh Alzheimer di truyền kiểu trội được bảo vệ khỏi sự sa sút trí tuệ. Nat Med (2025).
