Đã một thời gian kể từ khi tiêm giảm cân trở nên phổ biến, đặc biệt là dưới sự khuấy động của các nhân vật nổi tiếng như Elon Musk, dẫn đến tình trạng khan hiếm. Trên mạng, xuất hiện nhiều lời đồn về việc tiêm một mũi có thể giảm tới mười kg. Các loại thuốc giảm cân này đều ám chỉ đến các mô hình giống như GLP-1 (hay còn gọi là chất kích thích thụ thể GLP-1), nhưng nhóm thuốc này có nhiều loại khác nhau, cùng một loại thuốc có thể có tên gọi khác nhau cho bệnh tiểu đường hoặc giảm cân, vì vậy có nhiều hiểu lầm về công dụng giảm cân cụ thể. Bài viết hôm nay sẽ giải thích chi tiết nguyên lý khoa học đứng sau thuốc giảm cân mà Elon Musk đã ủng hộ.
Vào tháng 10 năm 2022, Elon Musk đã công khai sử dụng thuốc giảm cân Wegovy trên Twitter.
Tác giả | Zhou Yebin (Tiến sĩ, Đại học Alabama, Birmingham, Hoa Kỳ)
01 Khởi đầu của thuốc giảm cân từ hạ đường huyết
Các mũi tiêm giảm cân trên thị trường là các đồng vị của hormone tự nhiên trong cơ thể — Peptide giống như glucagon (GLP-1). GLP-1 được tiết ra từ các tế bào ruột, là một peptide ngắn gồm 30 hoặc 31 amino acid, và có các thụ thể rộng rãi trong cơ thể người. GLP-1 gắn kết với các thụ thể GLP-1 trên các mô và cơ quan khác nhau, có thể tạo ra nhiều tác dụng điều chỉnh chuyển hóa khác nhau.
Trong nghiên cứu thuốc, tác dụng đầu tiên được chú ý về GLP-1 là khả năng kích thích tuyến tụy tiết insulin, đồng thời ức chế sản xuất glucagon, hormone đối kháng với insulin. Tác dụng này rất phù hợp cho bệnh nhân tiểu đường loại 2. Khi nồng độ đường huyết trong cơ thể tăng lên, insulin được tiết ra để giảm nồng độ đường. Tuy nhiên, khi phải đối mặt với áp lực từ tình trạng đường huyết cao kéo dài, cơ thể không thể cung cấp đủ insulin hoặc cơ thể trở nên “mệt mỏi” với insulin — không còn phản ứng nhạy bén nữa. Điều này dẫn đến việc cơ thể không thể duy trì nồng độ đường huyết bình thường, chính là nguyên nhân gây ra bệnh tiểu đường loại 2.
Sự tác động của GLP-1 đối với insulin và glucagon chính là tin vui cho bệnh nhân tiểu đường loại 2, trở thành một ứng cử viên tốt cho điều trị bệnh tiểu đường. Tuy nhiên, GLP-1 tự nhiên trong cơ thể rất không ổn định, thời gian bán hủy ngắn, không thể dùng trực tiếp làm thuốc — bất kể là tiêm hay uống, đều không thể duy trì nồng độ đường huyết ổn định lâu dài.
Điều này đã mở ra cơ hội cho ngành dược hiện đại phát triển, nhiều công ty dược phẩm đã sử dụng cấu trúc tương tự như GLP-1, nhưng cải thiện sự ổn định và các đặc điểm khác, cho ra đời nhiều loại thuốc có tác dụng tương tự với GLP-1, gọi là các đồng phân GLP-1 hoặc chất kích thích thụ thể GLP-1 (GLP-1RA). Những loại thuốc này đã đạt được hiệu quả điều trị tốt cho bệnh tiểu đường loại 2. Hơn nữa, các loại thuốc GLP-1RA khá mới và giá thành khá cao so với các thuốc cũ như Metformin đã hết hạn bằng sáng chế, trong những năm gần đây, chúng trở thành mặt hàng có lãi lớn trên thị trường thuốc điều trị tiểu đường, nhiều sản phẩm được gọi là “vua đường”.
02 GLP-1RA cũng có khả năng giảm cân
Các loại thuốc GLP-1RA nổi tiếng như hiện nay không chỉ đơn thuần giữ vị trí trong việc điều trị bệnh tiểu đường loại 2 — vấn đề hiện giờ là mũi tiêm giảm cân, không phải là mũi tiêm giảm đường huyết.
Vậy GLP-1RA làm thế nào trở thành công cụ giảm cân? Tiểu đường loại 2 là một căn bệnh chuyển hóa (tiểu đường loại 1 thuộc về bệnh tự miễn), thường liên quan đến béo phì, thiếu vận động và các yếu tố khác. Do đó, những người tham gia thử nghiệm lâm sàng cho thuốc tiểu đường loại 2 thường là bệnh nhân mắc bệnh mỡ máu, điều này cũng khiến cho thuốc giảm đường huyết có thể được coi như một “tranh thủ” trong việc quan sát “giảm cân”.
Tuy nhiên, điều này không có nghĩa rằng thuốc giảm đường huyết sẽ nhất định giúp giảm cân, thực tế là nhiều thuốc điều trị tiểu đường có thể gây tăng cân. Ví dụ, việc sử dụng insulin thường dẫn đến tăng cân, vì insulin giảm đường huyết, lượng đường được thải ra khỏi máu phải có nơi để đi, một trong những con đường đó là chuyển hóa thành mỡ dự trữ (vì insulin có tác dụng thúc đẩy quá trình chuyển đổi đường thành mỡ). Một loại thuốc tiểu đường loại 2 từng được sử dụng rộng rãi — nhóm sulfonylurea — cũng có tác dụng tăng cân, trung bình mỗi bệnh nhân tăng từ 4-5 kg. Còn đối với thuốc điều trị tuyến đầu cho tiểu đường loại 2 là Metformin, tác dụng của nó đối với trọng lượng thân thể là trung bình: không tăng cân, nhưng tác dụng giảm cân ở các nghiên cứu khác nhau không đồng nhất, một số không hề có tác dụng, một số có thấy tác dụng nhưng cũng rất nhẹ.
Nhưng thuốc GLP-1RA thì khác với những thuốc giảm đường huyết trước đây. Chúng ta đã nói rằng thụ thể GLP-1 phân bố khắp cơ thể, và hiệu quả của GLP-1 khi gắn với các thụ thể ở các mô khác nhau là khác nhau. Tại tuyến tụy, nó có thể thúc đẩy sự tiết insulin; ở não, nó có thể ức chế sự thèm ăn; ở dạ dày, nó có thể ức chế sự làm rỗng dạ dày. Hai cơ chế cuối cùng đều có thể giảm lượng calo hấp thụ, không giúp bạn hoạt động, ít nhất có thể khiến bạn không muốn ăn, đó chính là cơ sở cho thuốc GLP-1RA trong việc giảm cân.
Trong các thử nghiệm lâm sàng về tiểu đường loại 2, nhiều loại thuốc GLP-1RA cũng không làm người ta thất vọng, nhóm dùng thuốc và nhóm đối chứng cho thấy có hiệu quả giảm cân khác nhau. Ví dụ như thuốc giảm cân đang hot hiện nay — semaglutide, trong thử nghiệm lâm sàng với bệnh nhân tiểu đường loại 2 với trọng lượng cơ sở trung bình khoảng 99.3 kg, sử dụng liều 1mg mỗi tuần, sau 40 tuần trung bình giảm 5.7 kg.
03 Tại sao trong số các GLP-1RA lại có “ngôi sao” giảm cân
Nhiều loại thuốc GLP-1RA đã thể hiện tác dụng giảm cân trong các thử nghiệm lâm sàng về bệnh tiểu đường loại 2, giống như semaglutide giảm từ mười kg trong một thời gian ngắn, khiến một số bác sĩ bắt đầu sử dụng ngoài giấy phép (tức là sử dụng cho mục đích khác ngoài chỉ định thuốc) để giúp người ta giảm cân hoặc kiểm soát trọng lượng. Tuy nhiên, không chỉ vì chất này có khả năng hạ đường.
Dù rằng các loại thực phẩm chức năng và dinh dưỡng được cho là giảm cân rất phong phú, nhưng việc tạo ra thuốc giảm cân thực sự hiệu quả là rất khó khăn, hầu như là một ngõ cụt trong nghiên cứu phát triển thuốc mới. Một mặt là do việc chứng minh hiệu quả khó khăn, mặt khác là tiêu chuẩn an toàn của thuốc giảm cân rất cao.
Béo phì là một yếu tố nguy cơ cao đối với nhiều bệnh như bệnh tim mạch, tiểu đường, thậm chí cả một số loại ung thư, tỷ lệ mắc bệnh ở những người béo phì cũng cao hơn. Tuy nhiên, vấn đề là, đối mặt với nguy cơ nhiều bệnh không có nghĩa là “béo” ở người béo phì là một căn bệnh. Một người béo phì vẫn có thể rất khỏe mạnh, không có bệnh nào cần điều trị khẩn cấp. Vì vậy, thuốc giảm cân chính thức, tức là thuốc chỉ điều trị béo phì, gần như sử dụng cho các nhóm người khỏe mạnh, tiêu chuẩn an toàn phải rất cao. Trong lịch sử thuốc giảm cân từng xảy ra sự kiện khủng khiếp liên quan đến fen-phen (fenfluramine/phentermine) bị thu hồi do vấn đề độc tính, nên cả các công ty dược phẩm và cơ quan quản lý đều rất cẩn trọng.
Hiện nay, mọi người nhìn vào các loại thuốc GLP-1RA, điểm quan tâm chính là khả năng giảm cân của chúng, thực tế, các công ty dược phẩm dám phát triển các loại thuốc này thành thuốc giảm cân, khi các cơ quan quản lý như FDA dám phê duyệt, một điều không thể bỏ qua là mức độ an toàn của các loại thuốc này thật sự xuất sắc.
Các thuốc hạ đường thường cần quan tâm đến một tác dụng phụ: hạ đường huyết. Những người điều trị tiểu đường bằng insulin thường chuẩn bị một ít kẹo hoặc socola ở bên để đối phó với tình huống hạ đường huyết có thể xảy ra. Điều đặc biệt ở thuốc GLP-1RA là khi sử dụng đơn lẻ thì không có nguy cơ hạ đường huyết. Dù GLP-1 thúc đẩy sự tiết insulin, nhưng điều này chỉ diễn ra khi nồng độ đường trong cơ thể quá cao, tức là khả năng hạ đường huyết của GLP-1RA phụ thuộc vào nồng độ đường trong máu, mức độ không cao thì không hạ đường, tránh khỏi khả năng gây hạ đường huyết.
Việc thu hồi thuốc giảm cân fen-phen là do nó gây độc tính tim mạch. Trong lịch sử phát triển thuốc tiểu đường cũng đã xảy ra trường hợp một số thuốc thuộc nhóm thiazolidinedione sau khi ra mắt đã phát hiện có nguy cơ tăng bệnh tim mạch. Cũng chính vì lý do này, FDA vào năm 2008 đã đưa ra một lệnh hạn chế cho các thuốc giảm đường: các thuốc mới không chỉ phải thể hiện khả năng giảm đường, mà còn phải có thử nghiệm lâm sàng chứng minh không làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch. Tại sao FDA lại đưa ra yêu cầu khắt khe này? Bởi vì mối nguy hiểm lớn nhất của hạ đường huyết là tăng nguy cơ bệnh tim mạch, do đó, mục tiêu hàng đầu của giảm đường là giảm mối đe dọa về bệnh tim.
Điều này đồng nghĩa rằng từ năm 2008 trở đi, thuốc tiểu đường phải hoàn thành một thử nghiệm lâm sàng về bệnh tim mạch mới có thể được phê duyệt tại Mỹ, và số lượng người tham gia thử nghiệm yêu cầu cao hơn nhiều so với các thử nghiệm lâm sàng xác nhận hiệu quả giảm đường, và thời gian cũng dài hơn. Nhiều công ty dược phẩm đã giảm đầu tư liên quan do mức độ khó khăn tăng lên trong phát triển thuốc giảm đường (năm 2020 FDA đã cập nhật quy định liên quan, không còn khắt khe về việc xác minh nguy cơ tim mạch), nhưng mặt khác, sự cẩn thận này lại làm cho những thuốc giảm đường sau này rất an toàn. Chẳng hạn như thuốc GLP-1RA, không chỉ do các quy định của FDA loại trừ độc tính tim mạch, mà còn cho thấy khả năng bảo vệ giảm nguy cơ bệnh tim mạch cho bệnh nhân tiểu đường.
Tóm lại, GLP-1RA là thuốc giảm đường được xác định rõ ràng có tác dụng bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường, khi sử dụng đơn lẻ không có nguy cơ hạ đường huyết. Nhờ có nền tảng an toàn tuyệt vời như vậy, tác dụng giảm cân của các loại thuốc này mới có thể được phát triển hướng theo mục tiêu giảm cân.
04 Chuyển sang lĩnh vực giảm cân gây tiếng vang
Giảm cân là điều rất khó khăn, hầu như không ai có ý kiến trái chiều, nhưng việc phát triển một loại thuốc giảm cân hiệu quả cũng không hề dễ dàng. Một loại thuốc giảm cân phổ biến là Orlistat, với vai trò là một chất ức chế lipase, có thể ức chế sự hấp thụ chất béo, qua nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy, sau một năm sử dụng, người tham gia chỉ giảm được từ 2-3 kg so với nhóm đối chứng. Cần lưu ý rằng bệnh nhân tham gia thử nghiệm thường có chỉ số BMI trên 30, trọng lượng khoảng 100 kg là mức trung bình, con số 2-3 kg thật sự chỉ là sự khác biệt có thể thấy khi nhìn qua kính hiển vi.
Trong y học có một tiêu chuẩn “giảm trọng lượng lâm sàng có ý nghĩa”: giảm 5%. Mặc dù 5% có vẻ không nhiều, nhưng lại là ngọn núi cao mà nhiều loại thuốc giảm cân, ngay cả khi kết hợp với tập thể dục và kiểm soát chế độ ăn, vẫn không thể vượt qua trong hầu hết các bệnh nhân béo phì.
GLP-1RA bản thân đã có độ an toàn tốt, trong các thử nghiệm lâm sàng với bệnh tiểu đường loại 2, nhiều người tham gia còn có được hiệu quả giảm cân đáng kể. Do đó, một số thuốc GLP-1RA giảm cân nổi bật đã bắt đầu được đưa vào lĩnh vực giảm cân — trực tiếp chiêu mộ những bệnh nhân béo phì không mắc tiểu đường loại 2 để thực hiện các thử nghiệm lâm sàng, xem liệu có hiệu quả không khi dùng chỉ với mục đích giảm cân.
Loại đầu tiên bắt đầu kiểm chứng hiệu quả giảm cân là Liraglutide, và kết quả rất đáng kinh ngạc. Một thử nghiệm lâm sàng được công bố vào năm 2009 trên tạp chí The Lancet cho thấy, bệnh nhân có chỉ số BMI từ 30-40, trong bối cảnh đều có luyện tập và kiểm soát chế độ ăn uống, tiêm Liraglutide 1.2/1.8/2.4/3.0 mg hàng ngày (các nhóm khác nhau), sau 20 tuần, trung bình giảm 4.8/5.5/6.3/7.2 kg, so với nhóm giả dược chỉ giảm 2.8 kg, còn Orlistat giảm 4.1 kg.
Hơn nữa, tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức giảm trọng lượng lâm sàng có ý nghĩa — tức là giảm 5% — trong nhóm giả dược là 30%, nhóm Orlistat là 44%, còn Liraglutide 3mg là 76%!
Đây là dữ liệu sau 20 tuần sử dụng thuốc, các nghiên cứu sau này ở khoảng thời gian dài hơn đã cho thấy khả năng giảm cân của Liraglutide. Một thử nghiệm lâm sàng theo dõi trên 3000 người (trọng lượng cơ sở trung bình khoảng 106 kg) trong 56 tuần (hơn một năm) cho thấy 62.3% người dùng Liraglutide 3mg giảm cân trên 5%, 33.9% giảm cân trên 10%, trung bình giảm 9.2%.
Nhờ vào hiệu quả giảm cân ấn tượng và độ an toàn tốt, vào năm 2014, FDA đã phê duyệt Liraglutide dùng để giúp bệnh nhân béo phì giảm hoặc kiểm soát trọng lượng, đây cũng là thuốc giảm cân đầu tiên trên thị trường. (Chú thích: thuốc gốc Liraglutide được phê duyệt sử dụng cho bệnh tiểu đường tại Trung Quốc vào năm 2011, chỉ chậm hơn một năm so với FDA, nhưng đến nay trong nước vẫn chưa phê duyệt chỉ định giảm cân; thuốc gốc bắt đầu được đưa vào bảo hiểm y tế từ năm 2017 và đã hết hạn bằng sáng chế; vào ngày 30 tháng 3 năm nay, thuốc sinh học tương tự đầu tiên của Liraglutide đã được phê duyệt, điều thú vị là gần đây trong khi thuốc gốc không có chỉ định giảm cân, thuốc sinh học tương tự đã được phê duyệt chỉ định giảm cân.)
Dù rằng Liraglutide đã làm cho các loại thuốc giảm cân tiên phong như Orlistat bị “ngợp”, nhưng so với các loại thuốc GLP-1RA thế hệ mới sau này, hiệu quả của nó lại không phải điều gì đáng kể. Hiện nay, thuốc giảm cân nổi tiếng Semaglutide, trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba nghiên cứu tác dụng giảm cân kéo dài 68 tuần, trung bình giảm 14.9%, trong đó tỷ lệ người dùng giảm trên 5% vượt quá 80%, có 30.9% người dùng giảm hơn 20%.
Chưa hết. Liraglutide và Semaglutide đều được phát triển bởi công ty Novo Nordisk, còn một công ty dược phẩm khác trong lĩnh vực GLP-1RA cũng có uy tín cao — Eli Lilly. Vào tháng 7 năm 2022, Eli Lilly đã công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba điều trị béo phì bằng thuốc GLP-1RA thế hệ mới Tirzepatide, với ba liều 5mg, 10mg và 15mg, theo dõi trong 72 tuần, trọng lượng cơ sở khoảng 105 kg, tỷ lệ giảm cân trung bình lần lượt là 15%, 19.5% và 20.9% — gần đạt tới mức trung bình 20%. Hiệu quả giảm cân của các phẫu thuật như phẫu thuật bàng quang cũng chỉ khoảng 25-30% trong một đến hai năm. Trong nhóm điều trị liều cao của Tirzepatide, hơn một trong ba người tham gia giảm cân trên 25%, hiệu quả đã ngang tầm với phẫu thuật giảm cân.
Tirzepatide khác với những người tiền nhiệm như Liraglutide và Semaglutide, bởi vì nó là một tác nhân kích thích kép, không chỉ giống như GLP-1 mà còn có cấu trúc tương tự như một hormone khác là GIP. Hiện tại, FDA chỉ phê duyệt thuốc này dùng cho bệnh tiểu đường, nhưng có khả năng trong năm nay sẽ được phê duyệt dùng cho điều trị béo phì.
Đọc đến đây, nhiều người có thể rất muốn tiêm cho mình một mũi, không cần giảm 20%, giảm 5% cũng được. Những người bạn có suy nghĩ này khi lên mạng tìm kiếm có thể sẽ ngỡ ngàng, vì như có rất nhiều mũi tiêm giảm cân, Liraglutide, Semaglutide, vậy thì làm thế nào để phân biệt chúng? Ngay cả khi chọn Semaglutide phổ biến nhất để ngừa nhầm lẫn, bạn cũng sẽ nhận ra có nhiều nhãn hiệu và liều lượng khác nhau. Các loại thuốc GLP-1RA có nguyên lý đơn giản như vậy, sao lại trở nên phức tạp trong thế giới thực đến vậy? Ai thực sự là thuốc giảm cân? Hãy chờ đón phần sau.
Tài liệu tham khảo
1. Tài liệu 1
2. Tài liệu 2
3. Tài liệu 3
4. Tài liệu 4
5. Tài liệu 5
6. Tài liệu 6
7. Tài liệu 7
Bài viết được hỗ trợ bởi dự án “Kế hoạch Sao trời” của Khoa học phổ biến Trung Quốc.
Sản phẩm bởi: Bộ Khoa học phổ biến, Liên hiệp Khoa học Trung Quốc.
Giám sát: NXB Khoa học Công nghệ Trung Quốc, Công ty TNHH Văn hóa Truyền thông Trung Quốc.
Đặc biệt nhắc nhở
1. Vào menu “Chuyên mục chọn lọc” ở cuối trang công khai của tài khoản WeChat chính thức “Trở về nguyên bản”, có thể tìm đọc các bài viết khoa học khác nhau theo các chủ đề.
2. “Trở về nguyên bản” cung cấp chức năng truy vấn bài viết hàng tháng. Theo dõi tài khoản chính thức, phản hồi bằng một năm+ tháng (ví dụ: “1903”) để có thể thu được chỉ mục bài viết của tháng 3 năm 2019, và cứ thế tiếp theo.
Lưu ý bản quyền: Chào mừng cá nhân chia sẻ, bất kỳ hình thức truyền thông hay tổ chức nào không có sự cho phép thì không được sao chép và biên tập. Để xin phép sao chép, xin vui lòng liên hệ với bộ phận hỗ trợ của tài khoản WeChat “Trở về nguyên bản”.
