Biên dịch: Công Tử Tín
Sinh học truyền thống cho rằng giới tính của động vật có vú được xác định bởi nhiễm sắc thể – XY là giới đực, XX là giới cái. Tuy nhiên, nghiên cứu mới đây được công bố trên tạp chí Nature bởi Đại học Osaka, Nhật Bản đã lật ngược nhận thức này. Nghiên cứu phát hiện ra rằng, khi mẹ thiếu sắt, phôi chuột đực mang nhiễm sắc thể Y có thể phát triển hoàn toàn thành những cá thể cái có khả năng sinh sản.
Cơ chế phân tử quy định giới tính liên quan đến sắt
Trong quá trình phát triển phôi động vật có vú, việc xác định giới tính là một quá trình được điều chỉnh chính xác. Đối với phôi đực, gen Sry trên nhiễm sắc thể Y là chìa khóa bắt đầu quá trình phát triển giới đực. Tuy nhiên, sự kích hoạt của gen Sry không xảy ra một cách tự phát, mà phụ thuộc vào một loạt các điều chỉnh biểu sinh phức tạp, trong đó sắt đóng vai trò quan trọng.
Sắt như một yếu tố hỗ trợ quan trọng, tham gia vào việc điều chỉnh hoạt tính của enzyme demethylase histone. Ví dụ như KDM3A, enzyme này có khả năng loại bỏ sửa đổi methy hóa tại vị trí lysine 9 của histone H3 (H3K9me2), mà sửa đổi này thường ức chế sự biểu hiện gen. Trong giai đoạn quan trọng của việc xác định giới tính của phôi đực (khoảng 48 giờ), các tế bào hỗ trợ trước (pre-Sertoli cells) sẽ tích trữ một lượng lớn sắt, tốc độ tiếp nhận sắt của chúng gần như gấp đôi so với các tế bào lân cận. Những nguyên tố sắt này chính là “nhiên liệu” cần thiết để các enzyme như KDM3A hoạt động, chúng thông qua phản ứng khử methyl histone để gỡ bỏ sự ức chế phiên mã của gen Sry, mở ra con đường phát triển giới đực.
Thiếu sắt ngăn chặn việc kích hoạt gen Sry trong tinh hoàn
Các nhà nghiên cứu đã xác thực cơ chế này thông qua một loạt thí nghiệm. Khi thêm chất chelat sắt (như Deferoxamine DFO) vào tinh hoàn phôi đực nuôi cấy ngoài cơ thể, quá trình khử methyl H3K9 do KDM3A đảm trách bị ức chế đáng kể, mức độ biểu hiện của gen Sry giảm mạnh, trong khi tinh hoàn bắt đầu biểu hiện các dấu hiệu đặc trưng của buồng trứng (như FOXL2), cho thấy sự chuyển đổi hướng phát triển sang giới cái. Trong các thí nghiệm trong cơ thể, việc loại bỏ gen vận chuyển sắt Tfrc dẫn đến tình trạng thiếu sắt trong tế bào phôi, một số phôi chuột đực phát triển thành cái, có buồng trứng hoàn chỉnh và cơ quan sinh dục nữ, xác thực thêm vai trò then chốt của sắt trong việc xác định giới tính.
Tác động của thiếu sắt ở mẹ đối với sự phát triển phôi
Tình trạng dinh dưỡng của mẹ ảnh hưởng trực tiếp đến môi trường phát triển của phôi, trong đó sự cân bằng cung cầu về sắt đặc biệt quan trọng. Nghiên cứu cho thấy, khi chuột mẹ ăn chế độ ăn thiếu sắt hoặc nhận thuốc ức chế hấp thụ sắt (như Deferasirox DFX), mức độ sắt trong cơ thể của chúng giảm mạnh, dẫn đến việc các phôi đực thế hệ sau xuất hiện hiện tượng biến đổi giới tính.
Cụ thể, khoảng 7% con đực của chuột mẹ thiếu sắt đã trải qua sự chuyển đổi giới tính từ đực sang cái, trong số 72 sản phẩm XY, có 4 con phát triển buồng trứng hai bên, 1 con phát triển 1 buồng trứng và 1 tinh hoàn. Trong các phôi đồng thời mang đột biến Kdm3a dị hợp tử, khoảng 5% con XY đã chuyển đổi giới tính từ đực sang cái, trong số 43 sản phẩm XY, có 2 con phát triển buồng trứng hai bên.
Thiếu sắt do chế độ ăn uống của mẹ gây hại đến con đường xác định giới tính đực trong quá trình phát triển phôi trong tử cung
Nghiên cứu sâu hơn cho thấy, các tế bào phôi khi thiếu sắt sẽ kích hoạt cơ chế khẩn cấp, tăng cường biểu hiện của protein vận chuyển sắt (như Tfrc) và enzyme phụ thuộc sắt, cố gắng bù đắp cho sự thiếu hụt sắt. Tuy nhiên, việc “tự cứu” này thường là vô ích, vì một khi bỏ lỡ giai đoạn cửa sổ quan trọng trong xác định giới tính, sự thay đổi trong đường phát triển là không thể đảo ngược. Cần phải cảnh giác rằng, cơ chế phản hồi trong chuyển hóa sắt nội bào có thể che giấu trạng thái thiếu sắt thực sự – mặc dù tế bào duy trì “cân bằng” bề ngoài thông qua việc tăng cường biểu hiện protein liên quan đến sắt, nhưng tổn thương biểu sinh sâu xa đã âm thầm diễn ra.
Những gợi ý cho sức khỏe con người
Trên toàn cầu, khoảng 35,5% phụ nữ mang thai gặp vấn đề thiếu sắt, trong khi thiếu máu do thiếu sắt là một trong những biến chứng phổ biến trong thai kỳ. Nghiên cứu này gợi ý rằng, sự phát triển sớm của sự sống yếu ớt hơn nhiều so với tưởng tượng, và thiếu sắt ở mẹ có thể không chỉ ảnh hưởng đến sự phát triển hệ thống máu của thai nhi, mà còn có thể có những tác động sâu xa đến các quá trình phát triển cơ bản như xác định giới tính.
Hiện tại, các hướng dẫn bổ sung sắt cho phụ nữ mang thai chủ yếu dựa trên cân nhắc phòng ngừa thiếu máu, nhưng nghiên cứu này chỉ ra rằng ngay cả sự thiếu sắt nhẹ (mức sắt giảm xuống chỉ còn 40% so với bình thường), trong bối cảnh di truyền nhạy cảm, cũng có thể gây ra bất thường trong phát triển giới tính. Do đó, thực hành lâm sàng trong tương lai có thể cần phải đánh giá chính xác hơn về trạng thái chuyển hóa sắt của phụ nữ mang thai, đặc biệt là đối với những nhóm có nguy cơ cao liên quan đến đột biến gen chuyển hóa sắt, cần thiết lập các kế hoạch bổ sung sắt cá nhân hóa. Ngoài ra, cơ chế biểu sinh phụ thuộc sắt được phát hiện trong nghiên cứu cũng mở ra hướng mới để khám phá vai trò của các nguyên tố vi lượng khác (như kẽm, đồng, v.v.) trong quá trình phát triển phôi.
